天涯共此时丨风好正是扬帆时,奋楫逐浪天地宽——DESTINY-Breast 03、04研究中外研讨会

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编者按:风好正是扬帆时,奋楫逐浪天地宽。为传递乳腺癌诊疗最新进展,加强中外乳腺癌治疗领域专家的沟通交流。日前, 江苏省人民医院殷咏梅教授、北京大学肿瘤医院宋国红教授与斯坦福综合癌症研究所Mark D.Pegram教授、华中科技大学附属协和医院赵艳霞教授、浙江大学医学院附属一院沈朋教授、广东省中医院大学城医院许锐教授共同带来了一场别开生面的“中外专家研讨会”,就 DESTINY-Breast03、DESTINY-Breast04研究相关数据进行了介绍,本次会议进一步促进了广大医务工作者对HER2-low乳腺癌治疗的深入理解,也对T-DXd这一药物有了进一步的认识。

会议伊始,大会主席——殷咏梅教授首先对各位专家的参与表示感谢,并对T-DXd相关数据进行了简要介绍。随后,宋国红教授对与会专家逐一进行了介绍,希望通过此次会议能进一步提高大家对T-DXd的认识,使乳腺癌患者的治疗水平进一步得提高。

Mark D.Pegram教授

HER2-low乳腺癌最近进展

Mark D.Pegram教授在讲课中首先指出,HER2表达是一个连续的变量,可以进一步细分为HER2 IHC 0、IHC 1+、IHC 2+和IHC 3+。H0648g研究指出,曲妥珠单抗(H)联合化疗在HER2 3+乳腺癌患者一线治疗中获得了较好的治疗效果,但是IHC 2+患者未显示出总生存(OS)的显著改善。在NSABP B-47研究中,H也未能在IHC1+/2+乳腺癌患者中呈现出较好的生存获益。与H不同,新型ADC药物T-DXd具有较高的活性药物载荷、可裂解的连接子、更高的抗体-药物比值(DAR≈8:1)、“旁观者效应”等独特的作用机制,使得T-DXd的治疗突破了HER2表达程度的限制,为HER2-low(IHC 1+或IHC 2+/ISH-)患者带来新的临床获益。

Mark D.Pegram教授随后对T-DXd的重要Ⅲ期临床研究数据进行了解读和分析:2021 ESMO大会上首次公布的DESTINY-Breast03(DB-03)研究结果显示,在HER2+mBC二线患者治疗中,与T-DM1相比,T-DXd可显著改善患者的PFS(HR=0.28, P =7.8 x 10 -22 )。

DESTINY-Breast04(DB-04)研究是首个探讨T-DXd治疗HER2-low mBC的Ⅲ期临床试验,将入组患者被随机分到T-DXd或医生选择的化疗方案(TPC)组分别接受治疗,结果显示,与TPC组相比T-DXd可显著延长HR+/HER2-low患者的PFS(10.1个月vs 5.4个月; P <0.0001)和所有患者的mPFS(9.9个月vs 5.1个月, P <0.0001),OS也有显著的延长。探索性分析显示,T-DXd组也能够显著改善HR-/HER2-low患者的PFS和OS。

在所有入组患者中,经T-DXd治疗的患者ORR等数据均优于TPC组。T-DXd常见(≥20%)的药物相关TEAEs为恶心(73%)、乏力(48%)、脱发(38%)、中性粒细胞减少(33%)、贫血(33%)等,有0.8%的患者发生了5级间质性肺炎(ILD),提示在T-DXd应用过程中需要对患者进行密切关注,对于常见的不良反应可给予提前干预。

Mark D.Pegram教授最后总结道,约45%~55%的乳腺癌患者为HER2-low人群,对于这部分患者,T-DXd有着广阔的应用前景。DB-04研究结果公布后,NCCN乳腺癌2022.V4版指南、ASCO乳腺癌指南迅速进行了更新。之后,FDA也快速批准了T-DXd新的适应症,用于治疗HER2低表达(IHC 1+或IHC 2+/ISH-)不可手术切除或转移的乳腺癌患者,转移患者既往接受过化疗或患者完成辅助治疗6个月内或期间复发。该研究结果的公布,改变了当前的临床实践,T-DXd成为了HER2-low mBC的治疗新标准。

宋国红教授

DESTINY-Breast03安全性随访更新与启示

宋国红教授首先回顾了DB-03研究的数据,她表示与T-DM1治疗组相比,T-DXd获得了超出预期的优异结果,支持T-DXd成为HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗的新标准。但临床治疗中医生在关注患者疗效的同时,对药物安全性也同样重视。尤其对于晚期乳腺癌患者,生存和生活质量(QoL)同等重要。

2022年ASCO大会上公布的DB-03研究的安全性随访数据,进一步支持了T-DXd在HER2+mBC中的应用。结果显示,与T-DM1组相比,T-DXd的中位治疗时间更长(16.1个月vs 6.9个月),T-DXd的TEAE总体可控,最常见导致治疗停药的TEAE中,T-DXd组为ILD/非感染性肺炎,T-DM1组为血小板减少症。T-DXd首次出现TEAE时间相对较晚(96天vs 19天),且在T-DXd治疗早期,患者首次发生恶心、呕吐、脱发的风险更高,两组疲劳和脱发的累积发生率和趋势相似。通过对治疗持续时间进行校正,发现T-DXd组的不良事件相对较少。调整后,T-DXd治疗组发生≥3级TEAE的暴露调整发病率(EAIR)为0.42,T-DM1治疗组为0.70,T-DXd治疗组发生任意等级严重TEAE的EAIR为0.17,T-DM1治疗组为0.27。

宋教授进一步对DB-03研究的患者报告结局(PRO)数据进行了梳理,指出使用T-DXd治疗维持了HER2阳性晚期乳腺癌患者总体的健康状况和生活质量。相比T-DM1,T-DXd可延迟晚期乳腺癌患者生活质量的恶化(HR范围为0.69~0.90);T-DXd治疗的患者至最终恶化的时间(TDD)明显延长,并延迟首次中位住院时间(219.5d vs 60.0d)。基于EORTC QLQ-C30 GHS量表和其他指定亚量表与基线相比的平均变化,T-DXd维持了总体健康状况和生活质量(QOL),至情绪功能和疼痛症状的最终恶化时间均延长。

最后,宋国红教授总结道,以上数据均显示T-DXd具有良好的疗效和安全性,提示T-DXd治疗HER2+mBC的获益/风险比优于T-DM1,支持T-DXd作为HER2+mBC患者的标准治疗策略。

讨论环节

在宋国红教授的主持下,Mark D.Pegram教授与华中科技大学附属协和医院赵艳霞教授、浙江大学医学院附属一院沈朋教授、广东省中医院大学城医院许锐教授共同就DESTINY-Breast 03、04研究的相关问题进行了讨论。

问题1:

DB-04研究HR+人群中,PFS 10.1月,OS 23.9月,您认为这样的结果具有怎样的临床意义?疗效结果将如何影响您在HR+乳腺癌中的治疗策略?

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赵艳霞教授:HR+患者在一线CDK4/6抑制剂进展之后对化疗不敏感,DB-04研究将HER2-low患者分为HR+和HR-,经T-DXd治疗的患者均表现出良好的疗效,23.9个月的OS远远优于后线化疗所得到的生存改善。因此,对于HR+的HER2-low患者,T-DXd有着良好的应用前景。

Mark D.Pegram教授:对于问题中的HR+人群,美国当前的临床实践仍是以内分泌治疗优先,HR+患者一线CDK4/6抑制剂+AI治疗进展之后可选择氟维司群,对存在PIK3CA突变患者,可选择PI3K抑制剂;二线治疗中没有使用过依维莫司的患者,可以在三线治疗中采用依维莫司进行治疗;更后线治疗患者如果既往没有使用过TAM,TAM也可作为治疗选择。我们可以根据内分泌治疗应答情况为患者选择后续治疗方案。但三线内分泌治疗进展的患者,肿瘤负荷较大,疾病进展迅速,对内分泌治疗的敏感性差。根据美国FDA批准的适应证,不可手术切除或转移的HER2-low乳腺癌患者,转移患者既往接受过化疗或患者完成辅助治疗6个月内或期间复发,可以选择T-DXd进行治疗。

问题2:

DB-04研究HR-人群中,PFS 8.5月,OS 18.2月,您认为这样的结果具有怎样的临床意义?疗效结果将如何影响您在TNBC的治疗策略?

沈朋教授:TNBC是最难治的乳腺癌亚型。DB-04研究结果的公布让我们看到了更多治疗希望,若T-DXd进入中国,将为TNBC患者治疗带来更多选择,我个人更倾向于靠前线应用该药物。在关注药物疗效的同时,我们还要对药物治疗相关不良反应进行关注。中国的临床医生在ADC药物的血液学毒性、消化道不良反应及ILD的预防和处理上有着丰富的经验,也能更好的应对T-DXd治疗过程中出现的不良事件。

许锐教授:DB-04研究结果的公布,丰富了HER2-low这一群体患者的治疗,由于入组人群绝大部分为HR+患者,因此,该研究对于HER2-low的HR+乳腺癌患者的治疗,证据级别更高。对于HR+乳腺癌患者,在一线CDK4/6抑制剂进展之后的二线治疗上,我也倾向于选择T-DXd。T-DXd也为TNBC患者的治疗提供了更多选择,但是当前获得的只是没有统计学差异的观察性数据,对于TNBC患者的治疗选择仍需进一步考量。

Mark D.Pegram教授:基于既往治疗经验,PD-L1阳性的mTNBC患者一线治疗可以选择PD-L1单抗联合紫杉类化疗,二线治疗可以选择长春瑞滨。PD-L1阴性的mTNBC一线治疗可选择紫杉类化疗,二线治疗可以选择长春瑞滨、铂类等。T-DXd、SG都可以做为经一线化疗后进展TNBC患者的二线治疗方案。

问题3:

目前如何看待HER2低表达的靶向治疗,是否有相应临床经验?

赵艳霞教授:相对于化疗,T-DXd有着强大的旁观者效应,使T-DXd在HER2-low患者中的治疗疗效显著。作为临床医生,我也期待能早日在临床中应用T-DXd,使HER2-low患者带来更多获益。

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许锐教授:我认为当前HER2-low还不能作为独立的亚型,但是可以用来指导患者治疗策略的选择,尤其是对于HR+患者。

问题4:

HR+MBC的当前临床实践下,您在内分泌耐药后如何考虑后续的治疗选择?

沈朋教授:CDK4/6抑制剂联合AI或联合氟维司群是指南中推荐的HR+MBC一线治疗方案;如果药物可及,患者经济条件允许,T-DXd是二线治疗的优选方案。

问题5:

DB-03研究取得了更长的DoT数据(16.1个月vs 6.9个月),结合T-DXd的安全谱,这将如何影响您的临床安全性管理?

赵艳霞教授:我认为由于患者既往已经接受过化疗,所以其血液学毒性、消化道反应、脱发等已经不再是需要特别关注的不良反应。T-DXd使用1-2个月后可能会出现ILD,3级以上的ILD是治疗的难点,也是导致患者治疗疗效降低的重要原因之一,随着对ILD认识的深入,积极预防和严密的定期复查,及时的干预有助于ILD早期发现和治疗。

Mark D.Pegram教授:ILD是必须要关注的不良反应,治疗前一定要了解患者是否有肺部的疾病史,是否有肺部炎症或间质的改变。治疗前的CT检查也是为必须,需要仔细甄别及动态观察是否存在间质性改变,在密切关注下,ILD还是可管可控的。

会议最后,宋国红教授总结到,本次中外对话促进了中外学术交流,增加了中国医生对T-DXd应用的理解。DB-03和DB-04等研究为T-DXd的临床应用提供坚实的数据,希望其能早日进入中国,使乳腺癌患者能够早日用上该药物,实现更多获益。

观看直播回放

(来源:《肿瘤瞭望》编辑部)

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声 明

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